Efectos adversos de lopinavir/ritonavir en enfermedad grave por coronavirus (COVID-19) / Adverse effects of lopinavir/ritonavir in critically ill patients with COVID-19

Resumen Durante el transcurso de la pandemia causada por el virus SARS-CoV-2 se han utilizado diferentes fármacos como potenciales tratamientos específicos con el objetivo de lograr mejoría clínica y/o disminuir la mortalidad de los afectados, pero al tratarse de una enfermedad hasta ahora desconocida, la evidencia acerca de su seguridad y eficacia se va construyendo a medida que se los prescribe. La farmacovigilancia intensiva en este contexto permite detectar eventos adversos y mediante su reporte y análisis inferir el perfil de seguridad en cada indicación. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, en un único centro, en el cual se relevaron los eventos adversos en 23 pacientes adultos en estado crítico, de los cuales 18 recibieron lopinavir/ ritonavir como tratamiento empírico, entre el 15 de marzo y el 15 de junio de 2020, durante su internación en una Unidad de Cuidados Intensivos. Se describe el tipo de eventos adversos, su gravedad y si fueron motivo de suspensión del tratamiento. Los resultados del presente análisis muestran una alta tasa de eventos adversos (10/23, 43%) entre los que recibieron lopinavir/ritonavir, llevando en la mayoría de los casos a la decisión de suspender el mismo antes de completar el tratamiento. Aun con las limitaciones propias del reducido número de casos, la divulgación de dichos resultados aporta evidencia para definir el perfil de seguridad de la combinación lopinavir / ritonavir usado en enfermedad grave por SARS-CoV-2.

Abstract During the SARS-CoV-2 pandemic many drugs have been used as potential treatments in order to improve the clinical outcome and reduce the mortality. But since it is a currently unknown disease, the evidence about efficacy and safety is built as the drugs are prescribed. In this context, intensive pharmacovigilance allows early detection of adverse events, and thereby infer the safety profile of the indication. We conducted an observational, retrospective, single-center study involving adult patients with severe SARS-CoV-2 infection. All adverse events detected in 23 patients in the Intensive Care Unit between March 15 and June 15, 2020 were registered. We describe type and severity of the adverse events and if treatment suspension was needed. The results show a high rate of adverse events (10/23, 43%) in treatment with lopinavir/ritonavir. In most cases early treatment suspension was required. Even though the limitations of our study derived from the small sample size, these results could help in building evidence about the safety of using lopinavir/ritonavir for severe SARS-CoV-2 infection.

Análise morfológica dos fígados e rins no binômio materno-fetal após tratamento de ratas prenhes com Ritonavir durante toda a prenhez / Morphological analysis of liver and kidneys of pregnant rats and their fetuses upon chronic Ritonavir administration

OBJETIVO: avaliar os efeitos da administração crônica de três diferentes doses de Ritonavir nos fígados e rins de ratas prenhes e seus conceptos do ponto de vista morfológico. MÉTODOS: Quarenta ratas albinas EPM-1 Wistar, prenhes, foram aleatoriamente divididas em quatro grupos: Contr (controle do veículo) e três grupos experimentais, Exp20, Exp60 e Exp180, que receberam, respectivamente, 20, 60 e 180 mg/kg por dia de Ritonavir por via oral. A droga e o veículo (propilenoglicol) foram administrados por gavagem, desde o primeiro até o 20º dia da prenhez. No último dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e sacrificados. Em seguida, fragmentos dos fígados e rins maternos e fetais foram coletados e preparados para análise em microscopia de luz. RESULTADOS: não observamos nenhuma alteração morfológica nas vísceras estudadas nos Grupos Contr e Exp20. No Grupo Exp60, encontramos, no fígado materno, hepatócitos com sinais de atrofia e de apoptose (eosinofilia citoplasmática e núcleos picnóticos) e vasodilatação marcante dos capilares sinusóides (congestão). No rim materno, encontramos áreas eosinofílicas e núcleos hipercromáticos na parede dos túbulos contorcidos proximais. O fígado e rins maternos do Grupo Exp180 tiveram alterações morfológicas mais intensas do que no Grupo Exp60. Não observamos alterações histomorfológicas nos fígados e rins fetais em todos os grupos, o que pode ser decorrente da ação protetora da glicoproteína P. CONCLUSÕES: nossos resultados mostram que a administração de Ritonavir a ratas prenhes causou alterações morfológicas nos fígados e rins maternos em doses mais altas que a convencional. Já a ausência de anormalidades nos órgãos fetais pode ser explicada pelo papel protetor da glicoproteína P.

PURPOSE: to evaluate the effect of the chronic administration of three different doses of Ritonavir in the liver and kidneys of pregnant albino rats and their concepts from a morphological standpoint. METHODS: forty pregnant albino EPM-1 Wistar rats were randomly divided into four groups: Contr (vehicle control), and three experimental groups, Exp20, Exp60, Exp180, which received daily 20, 60 or 180 mg/kg of Ritonavir, respectively. The drug and the vehicle (propyleneglycol) were orally administered by gavage, from the first up to the 20th day of pregnancy. At the last experimental day, all the animals were sacrificed under deep anesthesia, and fragments from the maternal and fetal liver and kidneys were taken and prepared for histological analysis by light microscope. RESULTS: no morphological changes were identified in Exp20 and control group. In the Exp60 group, we found hepatocytes with signs of atrophy and apoptosis (eosinophilic cytoplasm and picnotic nuclei) and marked sinusoid capillary vasodilation (congestion). The proximal convoluted tubules of maternal kidneys and liver showed eosinophilic areas and hyperchromatic nuclei, as well as signs of vasodilation. The maternal kidneys and livers of the Exp180 rats presented more prominent morphological changes than the ones of Exp60. Regarding the fetal organs, no histomorphological abnormalities were observed in all the groups. CONCLUSIONS: our results show that the administration of Ritonavir to pregnant rats, in higher than conventional doses causes morphological changes in the maternal liver and kidneys. On the other hand, the lack of abnormalities in the fetal organs may be due to the protective role of glycoprotein P.